Главными героями мультсериала являются пятеро учеников американской начальной школы. До четвёртого сезона онв третьем классе, начиная с эпизода 412 и до настоящего времени — в четвёртом:
Эрик Теодор Картман
Эрик часто является зачинщиком конфликта и задаёт проблематику серии. Он вульгарен, агрессивен, имеет нездоровые садистские наклонности, нетерпим ко всему чуждому, избалован, груб, враждебен и, ко всему прочему, страдает ожирением. Он расист, поэтому постоянно оскорбляет Кайла и считает Гитлера своим кумиром. Иногда он смеётся над Кенни из-за его бедности. В то же время, его показные и социопатические манеры часто играют с ним злую шутку, настраивая против него окружающих. Во многих частях Картман открыто противостоит остальным трём персонажам. Тем не менее, Картман не раз демонстрирует свои сверхъестественные способности к ведению бизнеса и лидерству: он с лёгкостью зарабатывает деньги или склоняет других героев (как детей, так и взрослых) к действиям, которые помогли бы ему добиться собственных целей. Однако у него много комплексов: например, Эрик объясняет свой избыточный вес «широкими костями» и крепким телосложением, так как именно это сказала ему мама. Единственный антигерой из всей четвёрки ребят, он, однако, с самого первого сезона привлекает к себе большее внимание зрителей, чем оставшаяся троица.

Стэнли (Стэн) Марш
Иногда Стэн способен поступить не подумав или не очень хорошо, но, как правило, он добродушный и трезвомыслящий человек. Обычно пытается выйти из скандальных ситуаций путём поиска логически верного решения. Стэн является резонёром и часто подводит итог или произносит мораль всей серии; для своего возраста он обладает очень глубокими мнениями по многим вопросам. Стэн живёт вместе с мамой, папой, сестрой и дедушкой. Дедушка (Марвин Марш) обычно ошибочно называет Стэна именем «Билли», как в свое время Марвина называл его собственный дед.; его семья часто используется как пример архетипичной американской семьи.

Кайл Брофловски
Чувствительный скептик, временами самодовольный и поддающийся влиянию, но всегда искренне пытающийся извлечь урок. По происхождению — еврей. Как и Стэн, Кайл часто даёт разумную оценку ненормальному поведению окружающих их взрослых, хотя и более эмоциональную и субъективную. Кайл, в отличие от Эрика Картмана, всегда раздумывает над своими поступками и пытается исправить свои ошибки; он очень бережно относится к дорогим себе людям — друзьям, родителям, брату.

Кеннет (Кенни) Маккормик
Выходец из чрезвычайно неблагополучной и бедной семьи. Речь персонажа плохо различима, поскольку он носит плотный, прилегающий к лицу капюшон (тем не менее, все его фразы действительно несут смысловую нагрузку, и все жители Саут-Парка их понимают). Капюшон также затрудняет возможность увидеть лицо Кенни — обычно видны только глаза; однако, известно несколько эпизодов, где он также снимает капюшон.
В течение первых пяти сезонов Кенни выступает в роли извечной жертвы, которую убивают множеством способов. Это происходит из серии в серию; за редкими исключениями, обычно смерть Кенни сопровождается репликами Стэна «О боже мой! Они убили Кенни» и Кайла — «Сволочи!». Причина постоянных воскрешений Кенни раскрывается в одной из серий — его родители каждый эпизод рождают нового сына, абсолютно неотличимого от погибшего предыдущего. В конце пятого сезона Кенни погибает «по-настоящему», поэтому на протяжении 6 сезона друзьям приходится искать ему замену: сначала в лице Баттерса, а затем — Твика.

Леопольд Стотч (Баттерс)
Заменял Кенни первую треть шестого сезона мультсериала. В конце шестого сезона Кенни вновь вернулся к неразлучной четвёртке, тем не менее Баттерс остаётся значимым персонажем. Создатели сериала — Трей Паркер и Мэтт Стоун выдвигают этого персонажа в тройку самых удачных и любимых героев.
Простодушный, легко поддающийся влиянию и закрепощённый, но в то же время ироничный и даже проницательный оптимист. Властные и деспотичные родители часто жестоко наказывают его; в других вопросах ему также всегда не везёт. Баттерс — личность во многом творческая: он поёт, танцует, рисует. Хотя и здесь проявляется его невезение — так, он убил несколько человек на чемпионате по чечётке, когда с его ноги слетел ботинок. «Второе Я» Баттерса — профессор Хаос, образ, напоминающий о знаменитом суперзлодее комиксов докторе Думе; этот «суперзлодей», по мнению самого Баттерса, всюду сеет беспорядок и смятение. Впервые Баттерс появился в самом первом эпизоде, «Картман и анальный зонд», но первую реплику произнёс лишь во втором сезоне.