В центре сюжета игры находятся приключения выходца из Убежища 101 — Одинокого странника. Игра начинается прямо с рождения главного героя. Можно выбрать имя, пол и внешность. Его мать Кэтрин умирает во время родов. Дальше проматываются некоторые события его жизни. Когда персонажу исполняется 1 год, вы выбираете его основные характеристики. Следующее событие — 10-ый день рождения. Вы получите свой Пип-Бой 3000. В 16 лет вы сдаёте экзамен К.О.З.А., который определит ваши базовые навыки.

Когда герою исполняется 19 лет, его отец сбегает из Убежища. Боясь, что его сочтут причастным к побегу отца, главный герой бежит из Убежища вслед за ним. После того, как герой покидает Убежище 101, его основной задачей становятся поиски отца.

Действие игры происходит в 2281 году, через 4 года после событий игры Fallout 3 в бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века. В игре идёт конфликт между загадочным правителем Нью-Вегаса — Мистером Хаусом, Новой Калифорнийской Республикой, рабовладельческим Легионом Цезаря, где каждая из сторон пытается завладеть дамбой Гувера — гигантской гидроэлектростанцией на реке Колорадо, питающей электроэнергией весь регион.

Главный герой — Курьер, работающий в фирме «Мохавский экспресс» и не имеющий никакого отношения к Убежищам старого мира, доставляя очередную посылку (платиновую фишку для казино), попадает в засаду неизвестной банды и уже без посылки остаётся умирать в неглубокой могиле. Там его находит и откапывает робот-секьюритрон Виктор, после чего относит героя в городок Гудспрингс к местному доктору по имени Митчелл. Док вылечивает героя, проводит пару опросов и тестов, дарит ему Пип-Бой, возвращает его снаряжение и отправляет в путь на Пустошь. Одна из первостепенных задач главного героя — узнать, для чего нужна эта платиновая фишка и кто пытался его убить.