События игры происходят примерно за 50 лет до событий первой части. В 1900 году Америка, находясь на высоком технологическом развитии, построила большой летающий город — Колумбию, который должен был стать гордостью американской нации и большим чудом среди человеческих изобретений. Однако, через некоторое время, в городе произошло восстание, Колумбия вышла из под контроля и исчезла из поля зрения. Протагонистом игры является бывший сотрудник «Детективного агентства Пинкертона» — Букер ДеВитт. В 1912 году к нему обращается некий человек, знающий местоположение Колумбии, и за высокий гонорар просит его освободить оттуда девушку по имени Элизабет, обладающую сверхъестественными способностями. Запер её туда некий человек по имени Захари Комсток, который верил, что за девушкой стоит огромное будущее и именно она займет место правителя Колумбии. Но вытащить Элизабет оказалось не так легко: на страже у девушки была огромная механическая птица — «Соловей». Чудом, Букеру удалось освободить Элизабет из крепости и теперь они должны выбираться из города, вместе противостоя разнообразным врагам. В ходе путешествия ДеВитту открывается правда о происхождении Элизабет — именно та правда, которую он пытался забыть много лет назад.